疑难病例讨论：一个11个月大的女孩有发育迟缓和惊跳反应。

　　案例简介

　　珍妮·林诺伊拉博士（神经科）:

　　患者女，11个月大，因发育迟缓在神经科门诊接受治疗。

　　现病史:孩子在38周时自然分娩，他的母亲因羊水过少而在疲劳后引产。孕期超声检查正常，血清学筛查阴性。我服用昂丹司琼治疗恶心，服用左甲状腺素片治疗甲状腺功能减退。母亲觉得与上次怀孕相比，胎动减少了。该婴儿出生时没有粪便污染，出生体重为3.0公斤（第25百分位），体长为48.3厘米（第25百分位），头围为32.5厘米（第10百分位）。1分钟和5分钟的阿普加评分为9分。出生后进入新生儿重症监护室。新生儿听力筛查结果正常。新英格兰新生儿筛查测试呈阴性。出生三天后出院回家。

　　出生后喂养良好，生长正常。能微笑和大笑，互动反应正常，但很少发出声音。在4个月大时，患者的父母指出他们开始对噪音产生反应。6个月大时，它开始翻身，触摸物体，并可以在人的帮助下坐着。此时身高为69.9厘米（第96百分位），头围为43厘米（第72百分位），体重为8.5公斤（第89百分位）。9个月，可以自己拿东西吃东西。但儿科医生指出，这是一种“三脚架式”坐姿，即背部微微前倾，手臂下垂，手指可以垂到脚趾。但两个月后，他的父母发现他坐了很短时间，然后他瘫痪了，无法自己拿东西和吃饭。11个半月大的时候，我去了神经内科门诊。

　　家长们说，孩子们经常感到疲劳，警觉性下降，拿不住东西，站不稳。易消化的婴儿配方奶粉和软婴儿食品，其身高、头围和体重发育轨迹均正常。孩子对呼唤他的名字有反应，经常流口水，偶尔表现出嘴巴运动，没有窒息或吞咽困难，没有便秘和癫痫发作。4个月时耳朵感染。目前正在进行免疫接种。

　　孩子与父母和弟弟（3岁半）生活在一起，身体健康。我母亲是俄罗斯犹太人，我父亲有爱尔兰和意大利血统。她的母亲怀孕4次，分娩2次，她自然流产2次。我的家人去过加勒比海和意大利。他父亲的表弟有轻微的言语问题；无其他神经系统疾病家族史。

　　体格检查:头面部无畸形。头围45cm（第50百分位）；前囟门很软。眼底没有窥视。左大腿有两处色素脱失斑，柴灯试验阴性，提示无皮神经病变；没有肝脾肿大。

　　神经系统查体:间歇性惊跳反应，瞳孔反射正常，眼球运动正常，光反射正常，未见眼球震颤。面部和舌头肌肉对称，没有舌头肌肉震颤或巨舌。伴有周期性的微笑动作、短暂的咀嚼动作、撅嘴、流涎，但没有声音。响铃时请转头。手和手指伸展正常，腿部伸肌强壮，双侧马蹄足（跖屈）和脚趾卷曲。四肢肌张力增加，伴有强直、视神经乳头造影阳性、无抓握和莫罗反射以及非持续性踝阵挛。俯卧位时，可以短暂抬头

　　实验室检查:血天冬氨酸转氨酶升高，159 U/L（参考范围:9-80）。其他检查结果，包括血浆总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素和直接胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶、血氨基酸谱和尿有机酸水平均正常。脑电图显示非快速眼动睡眠的N2相相对延长，并伴有睡眠梭形波丢失。N2期双侧中央顶叶区偶尔出现低振幅棘波（未知临床意义）。没有癫痫脑电图迹象。

　　奥托·拉帕利诺博士:在初步评估后的第7天，对孩子进行了头部非增强磁共振成像（MRI）检查（图1）。影像学表现为轻度弥漫性髓鞘发育不全，尤其是深部和皮质下白质，胼胝体和膝盖相对不受影响。T2加权图像显示后丘脑和豆状核的信号强度略有增加。丘脑前部出现轻微T1高信号和T2低信号。左额叶白质光谱成像（MRS）显示N-乙酰天冬氨酸与肌酸的比值略有下降。左侧基底节MRS代谢正常。

　　林诺伊拉博士:已经进行了其他诊断测试。

　　鉴别诊断

　　Kalpathy S. Krishnamoorthy医生:我在这个孩子11个月大的时候对他进行了体检。围产期没有什么特别的，前6个月正常，8-11个月发育异常。患者无头面部畸形，头围正常，肌肉张力增加。视力检查正常，眼底情况不明。这孩子经常有惊跳反应。这并没有引起家长的特别重视，但对我们的临床诊断有重要意义。我们根据主要临床表现和检查结果给出以下鉴别诊断。

　　首先，这个孩子的主要表现之一就是发育迟缓。发育迟缓可由非进行性（静止性）病因或进行性（神经退行性）神经系统疾病引起。一般来说，患有非进展性疾病的儿童存在发育迟缓，但他们仍然可以保持自己的发育轨迹；然而，患有进行性疾病的儿童的发育会停滞，然后完全失去发育能力。两种表现形式存在重合，导致识别困难。需要通过时间随访和仔细评估来确定。

　　儿童发育迟缓的发病率约为13%，可以是局部性的，也可以是全身性的。50.60%的患儿有明确的病因；发育迟缓最常见的原因是围产期损伤、染色体异常、大脑畸形、中毒和自闭症谱系疾病。代谢性疾病仅占发育迟缓原因的1%-3%。根据这位患者目前的表现，还不完全清楚是什么样的原因。

　　患儿的第二个主要表现是由于强直和痉挛导致肌张力明显增加，患儿双侧乳头造影呈阳性。巴氏征可由双侧大脑皮层、基底节、中央白质和脑干传导通路的病变引起，表明双侧皮质脊髓束受损。92-93%的正常新生儿都对乳头病呈阳性。一般来说，它在新生儿中的临床意义需要结合具体的临床情况来解释，如不对称、反射亢进或阵挛。

　　发育迟缓和痉挛的非进展性病因

　　首先要考虑的诊断是非进展性疾病，如脑瘫。这是一个有争议的术语，包括早期大脑发育损伤引起的运动障碍综合征。最常见的痉挛性脑瘫类型的分类取决于病变的分布，如痉挛性双瘫（如囊性脑室周围白质软化症）和痉挛性四肢瘫痪。

　　（如缺氧缺血性损伤），或痉挛性偏瘫（如围产期中风和畸形）。脑瘫的病因可分为产前（60%）、围产期（15.20%）或产后（10%）。绒毛膜羊膜炎和胎儿血栓性血管病可导致脑瘫。一项研究表明，70.90%的脑瘫与MRI异常有关。另一项研究表明，43%的脑瘫患者脑白质异常，尽管12%的患者MRI正常。美国神经病学协会的指南推荐MRI神经影像学评估作为脑瘫和广泛性发育迟缓的初始诊断评估。拉帕利诺医生，您能谈谈这位患者的MRI表现的鉴别诊断吗？

　　拉帕利诺博士:这个孩子丘脑MRI异常的鉴别诊断包括遗传性代谢疾病，如GM1/GM2神经节苷脂沉积症、克拉比病、既往缺氧缺血性脑病引起的损伤、感染（如H1N1病毒相关脑炎）、低血糖脑病等。

　　神经节苷脂沉积症患者的MRI表现包括腹侧丘脑T2加权像低信号和T1加权像高信号，基底神经节T2加权像高信号和白质髓鞘发育不全。根据MRI影像学表现很难区分婴儿GM1和GM2神经节苷脂沉积症。婴儿型Krabbe病的影像学表现可能与GM1和GM2神经节苷脂沉积症相似，但丘脑和基底神经节较少受累，胼胝体病变经常出现。虽然该儿童的影像学表现可由缺氧缺血性脑病、病毒性脑炎或低血糖脑病引起，但其临床表现不被支持。

　　Krishnamoorthy医生:孩子早期发育正常，结合MRI检查结果，不支持非进展性疾病，如脑瘫。许多遗传和神经代谢疾病与脑瘫相似（表1），但该患者不具有这些疾病的典型特征，因此不应作为该儿童的鉴别诊断。

　　表1。类似脑瘫的遗传代谢疾病

　　代谢和神经退行性疾病

　　对于这个孩子来说，第二个需要考虑的诊断是代谢性或退行性疾病。临床上怀疑此类疾病的诊断通常有以下体征，如发育停滞、间歇性脑病、近亲结婚、癫痫发作、运动障碍、视觉或听觉障碍、过度易怒或惊跳反应、认知能力下降和强直。孩子有上述的一些表现。它可以通过一些临床症状进行鉴别（表2）。

　　表2。神经代谢疾病的临床症状

　　各种代谢性和退行性疾病的发病年龄不同。大多数氨基酸、有机酸、尿素循环障碍和过氧化物酶体障碍主要发生在新生儿期。婴儿期有明显症状的疾病包括溶酶体贮积症（如泰-萨克斯病、克拉贝病、卡纳文病和异染性脑白质营养不良）、线粒体疾病（如Leigh病）、葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）缺乏和先天性糖基化障碍。

　　患者早期发育正常，后期出现发育迟缓和强直，高度怀疑溶酶体病。溶酶体病可通过发育畸形、骨骼改变和内脏肥大来鉴别，但上述患者均无上述表现。视网膜表现，如樱桃红斑点和视神经萎缩，也可能有助于诊断，但该儿童没有进行散瞳和眼底检查。

　　启动响应

　　患者的特征性临床表现之一是频繁的惊跳反应，当受到声音刺激时会加重。儿童期对惊吓的过度反应是过度惊厥的一个特征。但是，该儿童的其他临床表现不符合该疾病的典型表现。肌阵挛性癫痫在肌阵挛发作、婴儿痉挛、儿童缺氧缺血性脑损伤和许多退行性疾病中的表现可与惊跳反应相似。

　　在溶酶体疾病中，婴儿泰-萨克斯病（GM2神经节苷脂沉积症或己糖胺酶A缺乏症）可产生特征性惊跳反应。临床上，惊跳反应可以自发发生，也可以由听觉刺激（听觉过敏）触发，这种反应通常发生在孩子4个月大之前。本病例中明显的惊跳发作是诊断该病的重要线索和证据。

　　总结

　　综上所述，笔者支持泰-萨克斯病的诊断，因为患者有明显的惊跳反应，并伴有发育迟缓和痉挛。进一步血液溶酶体酶诊断试验。

　　Krishnamoorthy医生的诊断

　　溶酶体疾病；泰－萨二氏病

　　诊断测试和治疗讨论。

　　Florian Eichler博士:溶酶体酶试验结果显示，儿童白细胞中氨基己糖苷酶A的活性很低（3.2%；正常范围》50.0%）；其他酶的水平在正常范围内。结果与泰-萨克斯病一致。基因测试也证实了这一诊断。

　　该儿童患有己糖胺酶A基因（HEXA）突变，这种突变通常见于婴儿泰-萨克斯病（c.1278insTATC）和外显子11移码突变，这是阿什肯纳兹犹太人群中最常见的突变等位基因。此外，儿童中存在一个不成熟的终止密码子（c.409C→T）突变。这两种突变使这种酶失活，过去曾出现在一名被诊断患有泰-萨克斯病的儿童身上。其他突变可能会降低酶活性的失活，导致更轻的亚型。由于筛查的成功和跨种族婚姻率的增加，这种疾病不再只发生在犹太人群中。这个孩子的混血背景也反映了这一点。

　　己糖胺酶缺乏的泰-萨克斯病患者存在神经节苷脂GM2降解障碍，导致其在神经元中过度积累。它还会影响婴儿期正常的髓鞘发育，导致一岁内进行性虚弱和运动能力丧失。只有一半的孩子可以独自坐着，其他已经学会独自坐着的孩子会在一年内失去这种能力，比如这个孩子。早期过度惊跳反应是疾病诊断的特异性标志。

　　泰-萨克斯病儿童的中位生存期为47个月，包括骨髓移植在内的治疗方法对改变疾病的自然病程无效。最重要的是使用抗惊厥和抗癫痫药物进行对症治疗。在这种情况下，随着时间的推移，孩子出现了肌肉痉挛和抽搐，并且睡眠和呼吸的难度增加。

　　我们面临着对姑息治疗的巨大需求。与其他危及生命的慢性儿科疾病类似，泰-萨克斯病患儿也可以受益于早期姑息治疗专业人员的治疗。孩子的家属拒绝插胃管。即使在频繁的家访和临终关怀的支持下，孩子临床病程的进展给家庭造成了巨大的痛苦。孩子在28个月时死亡，并进行尸检。

　　病理学讨论

　　Matthew P. Frosch博士:当孩子去世时，他的体重为8.2公斤（《第5百分位），身高为87厘米（约为第50百分位）。双肺出现细菌性肺炎，尸检组织培养显示肺炎链球菌和流感嗜血杆菌感染。没有其他特殊发现。尸检大脑重1238克，略重于预期。脑沟回正常，小脑和胼胝体体积较其他区域缩小。大脑的外观不正常，呈现粉红色充血，白质的变化与外观相似（图2A和2B）。大脑的整体结构，包括皮层和皮层下结构都是正常的。

　　显微镜检查:大脑皮层和所有其他灰质核团中的神经元明显异常，Luxol-fast-blue染色显示大量异常物质聚集在细胞质中（图2D）。显著活化的星形胶质细胞与充满聚集物的神经元混合在一起。大多数脑区的星形胶质细胞没有异常物质聚集。弥漫性胶质细胞增生，部分激活的星形胶质细胞与异常神经元细胞并列（图2G）。皮质下白质显示明显的脱髓鞘，伴有极其活跃的反应性星形胶质细胞增生。血管周围无异常细胞聚集，少量异常物质聚集在活化的星形胶质细胞中。

　　从视觉上看，大脑后半球的深层皮层有裂缝（图2B）。显微镜检查显示，这些区域出现了明显异常物质聚集的细胞。在皮层表层，尽管大量神经元肿胀，反应性胶质细胞增生，但神经纤维网络的完整性仍得以保存。然而，在深度活化的星形胶质细胞中，具有Luxol-fast-blue染色的异常物质积聚。这表明疾病损害越严重，细胞死亡越多，最后导致星形胶质细胞中异常物质的积累。

　　脊髓也明显受累，异常物质积聚在前角、后角和Clarke柱的神经元中（图2F）。下行皮质脊髓束明显苍白，但后角的上行纤维相对完整，这表明周围神经纤维较少受累（图2C）。小脑明显萎缩，灰白色物质边界不清。显微镜下，异常物质积聚在所有神经元中，包括浦肯野细胞、颗粒细胞和星形细胞。浦肯野细胞的树突棘也明显参与其中（图2E）。

　　大脑皮层和其他脑区的电子显微镜检查显示，尽管整个神经元结构不完整，但可以清楚地看到同心板层体（图2H）。没有证据表明类似的物质在心肌细胞或肝细胞中积累。一般来说，患者尸检时的大体、显微镜和超微结构表现与神经节苷脂贮积症一致。虽然其形态学特征没有特异性，但完全符合GM2神经节苷脂沉积症（泰-萨克斯病）的诊断。

　　南希·李·哈里斯医生（病理科）:病人的儿科医生今天来了。你对这个病人的治疗有什么看法？

　　罗杰·斯平加恩医生（波士顿儿童医院和牛顿韦尔斯利医院儿科）:作为一名儿科医生，这对我来说是一个相当棘手的病例。我们需要建立一种姑息治疗的模式来帮助儿童度过疾病的最后阶段，这对儿科医生来说是不寻常的。我们希望通过这种方式为患者提供有尊严的死亡方式，并尊重患者家属的意愿。

　　哈里斯博士:你还有其他问题吗？

　　德鲁塞拉·j·罗伯茨博士（病理科）:你对母体胎盘进行了病理检查吗？根据我的经验，在大多数情况下，患者的母亲在怀孕期间会有胎动减少和轻度胎儿生长受限。任何这些表现都应该是胎盘的病理解剖。大多数溶酶体贮积症会有胎盘异常。

　　哈里斯博士:我们不知道在这种情况下是否检查了胎盘。

　　Verne S. Caviness博士（神经病学）:从细胞生物学的角度对早发惊跳反应有什么解释吗？

　　Krishnamoorthy博士:纽约大学医学院的Edwin Kolodny博士在20世纪70年代报道了一例患有泰-萨克斯病的婴儿。高尔基染色后，在神经元的轴突丘上发现了巨大的神经突起，随后的几项研究证实了这一点。这种变化伴随着轴突突起数量的增加。这些变化可以解释明显的惊吓反应。

　　解剖诊断

　　泰-萨克斯病（GM2神经节苷脂贮积症）