2024-04-03 12:45:12
病例报告｜ GNB 1基因突变导致全球发育迟缓一例
原标题:病例报道| GNB 1基因突变导致全球发育迟缓一例。
【引用格式】何，邹卓，，等。GNB1基因突变导致全球发育迟缓一例【J】。中国神经精神疾病杂志，2022，48（5）:299-302。
【引用本文】何X明，邹Z，张永平，等。GNB1基因突变致全球发育迟缓一例【J】。中国神经精
DOI:10.3969
GNB1基因突变导致全球发育迟缓一例
何杨平郑楠周一清黄。
昆明市儿童医院康复科
报道了一例由GNB1基因突变引起的全球发育迟缓儿童的临床表现和遗传特征。该儿童，男，1岁5个月，主要表现为整体发育迟缓，格里菲斯的发育评估表明他发育迟缓。外显子测序技术检测到患儿GNB1基因第6外显子存在杂合性错义变异c . 224 a》G（p . Gln 75 arg），父母该位点未发现异常，提示患儿为新突变。Sanger测序结果与外显子测序结果一致。结合患儿的临床表现和基因检测结果，诊断为常染色体显性遗传性精神发育迟滞-42（MRD 42）。治疗方法是继续康复训练和特殊教育等综合治疗，以提高儿童的智力功能水平， 社会生活能力和生活自理能力。GNB1基因的新突变是该儿童的遗传原因，新突变c . 224 a》G（p . Gln 75 arg）扩大了GNB1基因的致病突变谱。
关键字
GNB1基因；整体发育迟缓；智力低下；新头发；外显子组测序
全球发育迟缓是指5岁以下儿童的至少两个发育能量领域（至少比标准测试的平均值低2个标准差）的显著延迟，如大运动、精细运动、语言、认知、社会适应能力等，是一种暂时性和症状性的描述性诊断【1】。随着年龄的增长（≥5岁），并不是所有全面发育迟缓的儿童都会出现智力障碍。部分全面发育迟缓儿童通过病因治疗和科学干预措施，可在5岁前进展至正常功能范围。全面发育迟缓或智力低下的原因非常复杂，包括遗传因素（如染色体病、单基因病等。）和非遗传因素（如先天感染、早产、缺血缺氧等。).根据研究报告， 大约50%的精神发育迟滞患者可以识别遗传原因【2-3】，这对于治疗指导和预后评估尤为重要。人类GNB1基因编码鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）的β1亚基，该基因于2016年首次报道。该基因的胚胎突变与患者整体发育迟缓或智力低下密切相关【4】。本文报道一例由GNB1基因新突变引起的全球发育迟缓。
1临床数据
先证者，男，1岁5个月，因“综合发育迟缓”于2019年11月入住我院康复科门诊。孩子会独坐9个月，站立1岁零1个月，走路1岁零4个月，不自觉地发“爸爸妈妈”1岁零3个月。从1岁和4月开始进行间歇性康复治疗，取得了进展。目前孩子1岁5个月，会独立行走，抓握能力差，不会说话（只会发单字或无意识发单词），骂人反应差，不会模仿发音，听不懂表情，听指令差，不会挥手，不会说再见，好动，喜欢吃手。无发热，无抽搐，精神饮食差，睡眠适中，大小便正常。婴儿在36+1周内剖宫产出生， 体重2.78公斤。出生后无窒
Griffiths在17个月时的发育评估表明，运动发育年龄为14.0~14.5个月，百分位为20% ~ 25%。个人-社会发展年龄为8.0~8.5个月，百分位<1%；语言发育年龄8.0~8.5月龄，百分位<1%；手眼协调发育年龄11.0~11.5月龄，百分位2.5%~5.0%；表现发育年龄10.5~11.0月龄，百分位2.5%~5.0%。患儿17个月时孤独症儿童行为检查量表ABC（-），孤独症筛查量表（Modified Checklist for Autism in Toddlers,M-CHAT）为A(-)B(+)，精神疾病诊断量表（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-V）为A(-)B(-)C(-)D(-)。语言发育进程：A语音和语言表达5分，相当于4~5月龄；B听觉感受和理解6分，相当于5月龄；C与视觉相关的理解和表达6分，相当于4~5月龄；D全量表17分，相当于5月龄。颅脑MRI、脑电图以及脑干听性反应均未见明显异常。
经患儿父母知情同意并签署知情同意书，分别采集患儿及其父母外周血约2 mL，委托广州嘉检医学检测有限公司采用临床外显子测序技术（已知疾病相关约5000个靶基因）进行基因检测和家系分析。变异的致病性评估主要依据美国ACMG遗传变异分类标准与指南[5]。基因检测结果示：先证者检测到GNB1基因（转录本：NM_002074）的杂合错义变异c.224A>G（p.Gln75Arg），父母均未检测到此变异，提示患儿为新发变异。Sanger测序验证了患儿和父母的该位点变异情况（图1）。截止目前，这个错义变异没有在相关临床病例中被报告过（PS2），在ExAC、gnomAD等参考人群基因数据库中未见报告（PM2），且在不同物种间高度保守（图2）。计算机辅助分析预测该错义变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大（PP3），蛋白质结构预测软件Swiss-model和PyMOL示：GNB1基因第75位氨基酸变成精氨酸，与野生型比较，改变了与周围残基之间的氢键连接（图3），提示致病性可能性大。依据美国ACMG变异分类指南为“可能致病”，患儿诊断为常染色体显性智力障碍42型（autosomal dominant mental retardation-42, MRD42）。
图1Sanger测序验证患儿GNB1基因的杂合突变c.224A>G（p . Gln 75 arg）箭头表示儿童中c . 224 a》G突变的位点，在父母中该位点未发现异常。
图2PolyPhen-2软件预测第75位氨基酸Gln在不同物种之间高度保守。
图3g野生型和突变型3GNB1蛋白的三级结构预测与野生型Gln相比，第75位氨基酸和第57位氨基酸Lys之间的氢键发生了变化。
结合患儿的临床表现和基因检测结果，最终确诊为MRD42。目前，对他进行康复训练、特殊教育和定期随访。2022年1月（孩子3岁7个月），孩子在精细运动、大运动、语言和认知方面都有进步，但所有能量领域仍比同龄儿童低2.5%~5.0%。尤其是在社交方面，孩子与人的眼神交流较少。
2讨论
全球发育迟缓或精神发育迟滞是一组临床和遗传异质性较高的常见神经发育障碍性疾病，常患有癫痫、运动障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等疾病。对于年龄适宜量表结合临床评估确认为全面发育迟缓或智力低下的儿童，应通过详细的病史采集和全面的体格检查，排查各种非遗传性病因，对原因不明者建议进行基因检查和评估分析。这个孩子的主要临床表现是全面发育迟缓。经过两年的随访，这个孩子患有自闭症谱系障碍， 并且没有肌张力障碍和癫痫等共病。脑部核磁共振和脑电图正常。基因检测证实GNB1基因新的杂合错义突变c . 224 a》G（p . Gln 75 arg）导致G蛋白β亚基功能缺陷。
人GNB1基因位于1p36.33，编码区长3163 bp，包括12个外显子和11个内含子，编码340个氨基酸，编码的蛋白为G蛋白β1亚基。已知大多数G蛋白和G蛋白偶联受体（GPCRs）在大脑中表达，它们调节突触的传导和形成，在大脑功能和神经发育中发挥重要作用。GPCRs信号的变化与各种神经系统疾病如精神病和精神发育迟滞有关【6-7】。研究表明，GNB1基因的突变影响了Gβ亚基与Gα亚基及下游效应蛋白的结合，破坏了Gα和Gβγ二聚体之间的相互作用【8】。2016年，首次报道了GNB1基因的胚胎突变与患者整体发育迟缓或智力低下密切相关。除了整体发育迟缓或智力迟钝之外， 13例患者有肌张力障碍、癫痫、眼病等。通过全外显子测序技术检测到GNB1基因所有新的错义突变，突变位点主要位于外显子6（9/13）和外显子7（3/13）【4目前报道的与整体发育迟缓或精神发育迟滞相关病例中GNB1基因的突变类型包括错义突变、剪切突变和移码突变，其中错义突变为主要突变类型【4，9-12】。
结合国内外文献报道【4，9-12】，GNB1基因突变导致的全球发育迟缓患者有55例，其临床表型具有异质性，部分患者合并肌张力低下（41/55）、癫痫（26/55）和眼病（17/55），23例（23/55）头部MRI异常。本案患儿临床表型主要为全面发育迟缓和轻度肌张力障碍，且无癫痫、眼病等疾病。通过临床外显子测序技术检测到GNB1基因一个新的杂合性错义突变c . 224 a》G（p . Gln 75 arg），结合临床表型和基因检测结果，确诊患儿为“常染色体显性遗传精神发育迟滞42型”。目前， 这种疾病没有有效的治疗方法。康复训练和特殊教育等综合治疗可改善预后，提高患儿的智力功能水平、社会生活能力和生活自理能力。在这个家庭中，孩子的遗传病是由于GNB1基因的新突变引起的，但不能完全排除父母生殖细胞嵌合的可能性。如果孩子的父母有再生育的要求，他们应该建议遗传专家进行咨询。
综上所述，本文报道了一例GNB1基因新突变导致的全球发育迟缓。新突变c . 224 a》G（p . Gln 75 arg）扩大了GNB1基因的致病突变谱。除了明确的非遗传因素外，全面发育迟缓或智力低下的病因非常复杂。建议对不明原因的整体发育迟缓或智力低下患者尽早进行基因检查，有助于早期明确病因，指导临床治疗，并提供准确的预后评估和遗传咨询。
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GNB 1基因突变导致全球发育迟缓一例
何杨平政南仁建州艾庆煌舒岳柳云
昆明市儿童医院康复科
摘要:
我们报告了一例因GNB1基因突变导致全球发育迟缓的儿童的临床表现和遗传特征。1岁5个月大的男孩的临床表现主要是整体发育迟缓，Griffiths发育评估提示发育迟缓。外显子测序技术在GNB1基因的外显子6中检测到一个杂合的错义变异体c . 224 a》G（p . Gln 75 arg），提示一个新突变，父母没有携带该突变。该男孩被诊断为常染色体显性精神发育迟滞-42（MRD 42）。对男孩进行康复训练、特殊教育等综合治疗，提高男孩的智力功能水平、社会生活能力和生活自理能力。这项研究表明，GNB1基因的从头突变是男孩的遗传原因，新的变异体c . 224 a》G（p . Gln 75 arg） 扩大了GNB1基因致病突变的范围。
关键词:
GNB1基因；全球发育迟缓；智力残疾；从头开始；外显子组测序
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