徐丹教授课题组最新重要发现：宫内发育迟缓后代肠道易患自闭症

　　自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一种常见的儿童精神发育障碍，以社交困难、兴趣狭窄和刻板重复行为为特征。全世界有超过7000万人受到ASD的影响，儿童的平均患病率为0.62%。尽管大量研究致力于探索ASD的遗传原因，但仍有许多问题没有解决。随着研究的深入，生命早期不良环境因素的重要性逐渐被人们所认识。宫内发育迟缓（IUGR）是发育毒性最常见的表现，主要表现为出生体重低。流行病学调查显示，低出生体重儿出生后ASD的发生率显著增加，提示IUGR与儿童ASD的发生密切相关，ASD有胎儿发育的起源。然而， IUGR后代出生后胎儿患房间隔缺损的风险尚未引起足够的重视。

　　近二十年来，武汉大学药学院徐丹教授所在的外源发育毒理学研究团队系统研究了IUGR子代暴露于各种外源物质（咖啡因、尼古丁、乙醇、地塞米松等）后易患多种疾病的现象和宫内编程机制。）怀孕期间，并首次提出了“两次编程两次打击”的理论。咖啡因广泛存在于咖啡、茶、能量饮料、食物和止痛药中。孕期接触咖啡因（PCE）很常见，这与后代患IUGR的风险增加密切相关。我们的研究证实，咖啡因作为一种慢性压力因素，可以通过高水平的糖皮质激素诱导后代患IUGR病，PCE已成为诱发IUGR病的经典模型，并可能影响后代的神经发育。 但是还不清楚IUGR的后代是否对PCE引起的自闭症易感。

　　依托湖北省发育疾病重点实验室和教育部组合生物合成与新药创制重点实验室，徐丹教授研究组近日在Microbiome Journal（if 15.5，TOP）在线发表了题为“Microbiota-吲哚3-丙酸-脑轴介导海马小胶质细胞异常突触修剪并稳定至IU中的ASD”的论文。Grofspring”（全文链接:https://doi。org/10。1186/s 40168-023-01656-1）。在先前工作的基础上，这项研究首先使用PCE诱导的IUGR大鼠模型证明IUGR的后代易患自闭症谱系障碍，并伴有海马小胶质细胞过度激活、神经元过度突触修剪和突触可塑性受损（图1）。转录组测序、生物信息学分析和芳香芳香烃受体的干预实验，AHR） 体内外实验证实AHR/NF-κB信号介导了PCE病毒诱导的IUGR后代小胶质细胞活化和神经元损伤。

　　图一。PCE诱导的IUGR大鼠出现ASD样症状，海马小胶质细胞活化和神经元突触过度修剪。

　　色氨酸代谢物含有许多AHR的内源性配体，可以通过血脑屏障进入海马。作者团队先前的代谢组学数据表明，PCE导致IUGR后代大鼠血清色氨酸代谢物吲哚3-丙酸（IPA）水平降低。因此，本研究继续探索IPA是否通过影响AHR/NF-κB信号参与IUGR后代ASD的易感性。根据PCE引起的IUGR动物模型和临床IUGR儿童的血液样本，发现IPA水平下降是IUGR儿童的常见表现（图2）。作者团队继续结合模式动物和菌群移植实验。通过16S rRNA测序和靶向代谢组学研究证实，异常肠道菌群及其特异性代谢产物IPA的减少可诱导小胶质细胞活化， 过度的突触修剪和可塑性损伤通过调节海马中的AHR/NF-κB信号，最终介导了IUGR后代ASD的易感性。

　　图二。与出生体重正常的婴儿相比，IUGR婴儿在平均校正年龄17周时的血清IPA水平显著降低。

　　由于肠道菌群代谢产物IPA的减少可能是影响IUGR后代患自闭症的一个重要因素，作者的团队试图在IUGR后代断奶后给予IPA补充治疗。已证实出生后早期补充IPA可以逆转IUGR子代海马小胶质细胞功能障碍相关的病理改变，进而改善子代ASD易感行为。提示补充来源于菌群的IPA可能是一种有前景的胎儿ASD防治策略，为从临床转化层面建立胎儿ASD早期防治策略提供了新思路。

　　该研究证实了IUGR后代对PCE引起的胎儿ASD的易感性，并从“肠道菌群-IPA-脑轴”的角度阐述了其机制，并提出补充肠道菌群代谢产物IPA可能是一种潜在的胎儿ASD防治策

　　图3。微生物群-IPA-脑轴调节PCE诱发的IUGR后代的ASD易感性，补充微生物群衍生的IPA可能是一种有前途的胎儿起源ASD干预策略。

　　武汉大学药学院徐丹教授为本文独立通讯作者，武汉大学药学院2020级博士生王婷婷和北京大学第三医院风湿免疫科陈贝迪博士为共同第一作者。这项研究得到了国家自然科学基金和国家重点R&D项目的资助。